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3. Nanodomänen für elektrische Erregbarkeit


betrachtet Prozesse wie die Signalvermittlung durch Ca2+-Kanäle und die anschließende Ca2+-getriggerte Membranfusion – die Markenzeichen erregbarer Zellen. Der Fokus liegt insbesondere auf spannungsabhängigen Ca2+-Kanälen (CaV) und Ryanodin-Rezeptoren (RyR, Ca2+-Freisetzungskanäle des endoplasmatischen Retikulums) in Sinneshaarzellen und atrialen Kardiomyozyten. Wir verwenden konvergierende Bottom-up- und Top-down-Ansätze, um Aufbau und (Dys-)Funktion von CaV1.3 und RyR2 zu untersuchen. Darüber hinaus werden wir als Therapeutikum einen virusvermittelten Gen-Ersatz aus Komponenten der CaV1.3- und RyR2-Komplexe entwickeln. Ein weiterer Schwerpunkt ist die Erforschung von Ferlinen, Multi-C2-Domänen-Proteinen, die essentiell für die synaptische Vesikelexozytose an den präsynaptisch aktiven Zonen von Haarzellen (im Fall von Otoferlin) und für das Plasmamembran-Resealing und den T-Tubulus-Umbau in Kardiomyozyten (im Fall von Dysferlin) sind. Genetische Defekte führen zu Taubheit (im Fall von Otoferlin) und zu Kardiomyopathie (im Fall von Dysferlin). Wir werden sowohl die Struktur als auch die Funktion der molekularen Mechanismen der Membranfusion in Haarzellen und Kardiomyozyten aufklären.
Research Alliance 3.1: Assembly and Function of ion Channel Clusters
Research Alliance 3.2: Calcium triggered Membrane Fusion


Research Alliance 3.1: Aufbau und Funktion of Ionen-Kanal-Clustern

Kalziumkanäle spielen eine zentrale Rolle in erregbaren Zellen wie Neuronen, Sinneszellen und Kardiomyozyten. In der präsynaptischen Membran von Neuronen, sensorischen Haarzellen und Kardiomyocyten sind spannungsgesteuerte Ca2++-Kanäle (CaV-Kanäle) Schlüsselfaktoren bei der synaptischen Übertragung, die die Kopplung von Erregung und Exocytose vermitteln. In atrialen und ventrikulären Kardiomyozyten wird die Erregungs-Kontraktions-Kopplung durch CaV-Kanäle initiiert, die die intrazelluläre Ca2+-induzierte Ca2+-Freisetzung (CICR) durch Ryanodinrezeptor (RyR2) Ca2+-Kanäle aktivieren. Darüber hinaus tragen CaV-Kanäle auch zur Schrittmacherfunktion des Herzens und zur Herzentwicklung bei. Beide Typen von Ca2+-Kanälen, CaV und RyR, bilden makromolekulare Ionenkanal-Cluster, die aus Dutzenden bis Hunderten von Kanälen bestehen, die in spezifischen Domänen der Plasmamembran oder der Membran des sarko-/endoplasmatischen Retikulums lokalisiert sind. In RA3.1 beschäftigen wir uns mit den Fragen, wie Ionenkanal-Cluster gebildet und aufrechterhalten werden, wie einzelne Kanäle dynamisch in den Clustern positioniert werden und wie sie bei der Erzeugung von lokalen Ca2+-Signalen (mit)wirken.

Moderatorin

Prof. Dr. Claudia Steinem
Institut für Organische und Biomolekulare Chemie
Universität Göttingen
Tammannstr. 2
37077 Göttingen
ed.gdwg@enietsc


Forschungsgruppen


Research Alliance 3.2: Calcium-getriggerte Membranfusion

Bei erregbaren Zellen spielt die Ca2+-getriggerte Membranfusion eine fundamental wichtige Rolle. Neuronen und neurosensorische Zellen, wie z.B. die Haarzellen der Hörbahn, nutzen die Ca2+-getriggerte Fusion von Neurotransmitter-gefüllten synaptischen Vesikeln (SV) mit der Plasmamembran für die synaptische Signalübertragung und die Informationsverarbeitung. Kardiomyozyten benötigen die Ca2+-getriggerte Vesikelfusion auch für die Freisetzung des atrialen natriuretischen Faktors (ANF) und anderer Peptidhormone aus den Vorhofkardiomyozyten zum Transport von Glukose zur Plasmamembran und für den Wiederverschluss von Plasmamembrandefekten, die durch Membranstress während der Kontraktion und Dehnung entstehen.

Vermutlich haben diese Fusionsmechanismen grundlegende Gemeinsamkeiten, allerdings sind ihre Gemeinsamkeiten und Unterschiede kaum bekannt und daher von großem Interesse für diese Research Alliance.

Man nimmt an, dass die Funktion von Synaptotagmin in Sinnes- und Herzmuskelzellen von anderen C2-Domänen-Proteinen aus der Ferlin-Familie (Otoferlin in Haarzellen, Dysferlin in Myozyten), übernommen wird. Die Bedeutung von Otoferlin und Dysferlin ergibt sich auch aus ihrer Rolle bei sensorineuraler Schwerhörigkeit und Kardiomyopathie. Daher sind wir bestrebt, die Struktur und die Funktion von Ferlinen in vitro aufzuklären. Wir möchten die zelluläre Organisation und Funktion von Ferlinen im Vergleich zu Synaptotagmin aufklären und schließlich darauf hinarbeiten Genersatz- und Genkorrektur-Therapien durch Genome Editing für Ferlinopathien ermöglichen.

Moderator

Prof. Dr. Tobias Moser
Institut für Auditorische Neurowissenschaften
Universitätsmedizin Göttingen
Robert-Koch-Str. 40
37075 Göttingen
ed.gdwg@resomt


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