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3. Nanodomänen für elektrische Erregbarkeit


betrachtet Prozesse wie die Signalvermittlung durch Ca2+-Kanäle und die anschließende Ca2+-getriggerte Membranfusion – die Markenzeichen erregbarer Zellen. Der Fokus liegt insbesondere auf spannungsabhängigen Ca2+-Kanälen (CaV) und Ryanodin-Rezeptoren (RyR, Ca2+-Freisetzungskanäle des endoplasmatischen Retikulums) in Sinneshaarzellen und atrialen Kardiomyozyten. Wir verwenden konvergierende Bottom-up- und Top-down-Ansätze, um Aufbau und (Dys-)Funktion von CaV1.3 und RyR2 zu untersuchen. Darüber hinaus werden wir als Therapeutikum einen virusvermittelten Gen-Ersatz aus Komponenten der CaV1.3- und RyR2-Komplexe entwickeln. Ein weiterer Schwerpunkt ist die Erforschung von Ferlinen, Multi-C2-Domänen-Proteinen, die essentiell für die synaptische Vesikelexozytose an den präsynaptisch aktiven Zonen von Haarzellen (im Fall von Otoferlin) und für das Plasmamembran-Resealing und den T-Tubulus-Umbau in Kardiomyozyten (im Fall von Dysferlin) sind. Genetische Defekte führen zu Taubheit (im Fall von Otoferlin) und zu Kardiomyopathie (im Fall von Dysferlin). Wir werden sowohl die Struktur als auch die Funktion der molekularen Mechanismen der Membranfusion in Haarzellen und Kardiomyozyten aufklären.
In der neu entstandenen RA 3.3 soll neben der “Neuronalen Plastizität“ als Fähigkeit von Neuronen und/oder Synapsen, sich als Reaktion auf Veränderungen der Funktion des Organismus anzupassen, die „Kardiale Plastizität“ als weitgehend unbekanntes, dennoch sehr wichtiges Merkmal des Herzens, erforscht werden.
Research Alliance 3.1: Aufbau und Funktion of Ionen-Kanal-Clustern
Research Alliance 3.2: Calcium-getriggerte Membranfusion
Research Alliance 3.3: Plastizität in Herz und Gehirn


Research Alliance 3.1: Aufbau und Funktion of Ionen-Kanal-Clustern

Kalziumkanäle spielen eine zentrale Rolle in erregbaren Zellen wie Neuronen, Sinneszellen und Kardiomyozyten. In der präsynaptischen Membran von Neuronen, sensorischen Haarzellen und Kardiomyocyten sind spannungsgesteuerte Ca2+-Kanäle (CaV-Kanäle) Schlüsselfaktoren bei der synaptischen Übertragung, die die Kopplung von Erregung und Exocytose vermitteln. In atrialen und ventrikulären Kardiomyozyten wird die Erregungs-Kontraktions-Kopplung durch CaV-Kanäle initiiert, die die intrazelluläre Ca2+-induzierte Ca2+-Freisetzung (CICR) durch Ryanodinrezeptor (RyR2) Ca2+-Kanäle aktivieren. Darüber hinaus tragen CaV-Kanäle auch zur Schrittmacherfunktion des Herzens und zur Herzentwicklung bei. Beide Typen von Ca2+-Kanälen, CaV und RyR, bilden makromolekulare Ionenkanal-Cluster, die aus Dutzenden bis Hunderten von Kanälen bestehen, die in spezifischen Domänen der Plasmamembran oder der Membran des sarko-/endoplasmatischen Retikulums lokalisiert sind. In RA3.1 beschäftigen wir uns mit den Fragen, wie Ionenkanal-Cluster gebildet und aufrechterhalten werden, wie einzelne Kanäle dynamisch in den Clustern positioniert werden und wie sie bei der Erzeugung von lokalen Ca2+-Signalen (mit)wirken.

Moderator

Prof. Dr. Stephan E. Lehnart
Zelluläre Biophysik und Translationale Kardiologie
Universitätsmedizin Göttingen
Robert-Koch-Str. 42a
37075 Göttingen
slehnart[at]med.uni-goettingen.de


Forschungsgruppen


Research Alliance 3.2: Calcium-getriggerte Membranfusion

Bei erregbaren Zellen spielt die Ca2+-getriggerte Membranfusion eine fundamental wichtige Rolle. Neuronen und neurosensorische Zellen, wie z.B. die Haarzellen der Hörbahn, nutzen die Ca2+-getriggerte Fusion von Neurotransmitter-gefüllten synaptischen Vesikeln (SV) mit der Plasmamembran für die synaptische Signalübertragung und die Informationsverarbeitung. Kardiomyozyten benötigen die Ca2+-getriggerte Vesikelfusion auch für die Freisetzung des atrialen natriuretischen Faktors (ANF) und anderer Peptidhormone aus den Vorhofkardiomyozyten zum Transport von Glukose zur Plasmamembran und für den Wiederverschluss von Plasmamembrandefekten, die durch Membranstress während der Kontraktion und Dehnung entstehen.

Vermutlich haben diese Fusionsmechanismen grundlegende Gemeinsamkeiten, allerdings sind ihre Gemeinsamkeiten und Unterschiede kaum bekannt und daher von großem Interesse für diese Research Alliance.

Man nimmt an, dass die Funktion von Synaptotagmin in Sinnes- und Herzmuskelzellen von anderen C2-Domänen-Proteinen aus der Ferlin-Familie (Otoferlin in Haarzellen, Dysferlin in Myozyten), übernommen wird. Die Bedeutung von Otoferlin und Dysferlin ergibt sich auch aus ihrer Rolle bei sensorineuraler Schwerhörigkeit und Kardiomyopathie. Daher sind wir bestrebt, die Struktur und die Funktion von Ferlinen in vitro aufzuklären. Wir möchten die zelluläre Organisation und Funktion von Ferlinen im Vergleich zu Synaptotagmin aufklären und schließlich darauf hinarbeiten Genersatz- und Genkorrektur-Therapien durch Genome Editing für Ferlinopathien ermöglichen.

Moderator

Prof. Dr. Tobias Moser
Institut für Auditorische Neurowissenschaften
Universitätsmedizin Göttingen
Robert-Koch-Str. 40
37075 Göttingen
tmoser[at]gwdg.de


Forschungsgruppen


Research Alliance 3.3: Plastizität in Herz und Gehirn

Der Begriff “Neuronale Plastizität“ hat seit längerem Einzug in den allgemeinen Sprachgebrauch gehalten. Darunter versteht man die Fähigkeit von Neuronen und/oder Synapsen, sich als Reaktion auf Veränderungen der Funktion des Gesamtorganismus anzupassen. Diese neuronalen Veränderungen dienen dazu, die Funktion des Gehirns an neue Bedingungen anzupassen, auf die der Organismus trifft, so dass er von Erfahrungen profitiert und z.B. auf Verletzungen angemessen reagiert.

Die „Kardiale Plastizität“ wurde in der Literatur weit weniger diskutiert, ist aber dennoch ein sehr wichtiges Merkmal des Herzens. Diese wird definiert als "die Fähigkeit der Herzzellen, sich selbst und/oder ihre Kommunikation als Reaktion auf Veränderungen im Organismus anzupassen". Diese Definition passt gut zu vielen interessanten Phänomenen, die ihre Parallelen in der Gehirnplastizität haben:

- Das Herz verändert sich als Reaktion auf eine hochgradige (<1 cm2) Aortenklappenstenose (AVS), z.B. in Form eines linksventrikulären Remodelings. Wichtig ist, dass mindestens vier Klassen von unterschiedlichen klinischen und proteomischen Phänotypen des linken Ventrikels identifiziert wurden, obwohl die Patienten den gleichen Grad an AVS aufwiesen. Ein einfacheres Beispiel ist das physiologische Herz-Remodeling als Reaktion auf systematisches Training, das im Großen und Ganzen mit der Verbesserung neuronaler Netzwerke durch körperliches Training verglichen werden kann.

- Sarkomer-Genmutationen, die eine hypertrophe Kardiomyopathie verursachen, führen zu starken Veränderungen der extrazellulären Matrix (ECM) und zu Kardiomyozytenstörungen des Herzens, die zum Fortschreiten der Krankheit einschließlich Rhythmusstörungen beitragen. Dies ist vergleichbar mit vielen ECM-bedingten Hirnerkrankungen.

- Bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist die Kommunikation zwischen den Kardiomyozyten über Connexin-43 gestört, was das Risiko von Herzrhythmusstörungen erhöht, ebenso wie die Verringerung des Connexin-43-Spiegels zu Epilepsie führen kann.

- Herzzellen können sich molekular verändern, um potenzielle Probleme zu verringern, z. B. durch die Herunterregulierung von Ca2+-ATPasen bei Herzinsuffizienz, wodurch Arrhythmie-Episoden vorübergehend verhindert, langfristig aber verstärkt werden. Diese Art der Modulation ist im Gehirn gut bekannt.

- Bei Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz kann die Behandlung mit einem linksventrikulären Herzunterstützungssystem den linksventrikulären Funktionsverlust teilweise oder vollständig rückgängig machen. Diese Art der Behandlung lässt auf aktivitätsbedingte plastische Veränderungen schließen, wie sie auch im Gehirn vorkommen.

- Ein noch spezielleres Beispiel ist die behandlungsresistente, lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmie, die durch eine Strahlentherapie erheblich reduziert wird, obwohl die Expression von Natriumkanälen durch die Notch-Signalisierung verändert wird. Diese Wirkungen entsprechen einigen der Wirkungen von Strahlentherapie und Notch-Modulation auf Hirntumoren.

Die Plastizität des Herzens scheint demnach weiter verbreitet zu sein, als den meisten Biologen bewusst sein dürfte. Durch Austausch mit der Hirnforschung kann die Herzforschung sehr von den bereits in den Neurowissenschaften zur Verfügung stehenden Instrumenten und Protokollen zur Analyse plastischer Veränderungen profitieren. Dieser Prozess findet bereits mit iPSC-abgeleiteten Instrumenten, hochentwickelten Proteomik-Werkzeugen und fortschrittlichen Bildgebungssystemen statt, die sowohl für Herz- als auch für Gehirnzellen verwendet werden.

In dieser neugegründeten Line of Research 3.3 soll der Austausch von Instrumentarien und Ideen zur Plastizität von Gehirn und Herz im Vordergrund stehen.

Moderator

Prof. Dr. Silvio Rizzoli
Institut für Neuro- und Sinnesphysiologie
Universitätsmedizin Göttingen
Robert-Koch-Str. 40
37075 Göttingen
srizzol[at]gwdg.de


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