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Genexpression & Regulation



Genexpression ist ein streng regulierter Prozess, um Proteinfunktionen in den zellulären Stoffwechsel und Signalprozesse zu integrieren. Säugetierzellen besitzen zwei genetische Systeme, das Kerngenom und das Genom der Mitochondrien. Letzteres ist besonders für die erregbaren Zellen des Herz- und Nervensystems wichtig, die auf einen hocheffizienten Energiestoffwechsel angewiesen sind, der einer akkuraten Mitochondrien-Homöostase bedarf. Allerdings ist die mitochondriale Genexpression noch weitgehend unerforscht. Line of Research 1 befasst sich mit der Genexpression in diesen beiden unterschiedlichen zellulären Kompartimenten. RA 1.1 erforscht die Prinzipien der mitochondrialen Genexpression. Ziel ist es, die grundlegenden Mechanismen der mitochondrialen Transkription und Translation zu verstehen und zu untersuchen, wie diese Prozesse räumlich und funktional ablaufen. RA 1.2 beschäftigt sich mit epigenetischen und epitranskriptomischen Prozessen in postmitotischen Herzmuskel- und Nervenzellen. Im Rahmen dieser Prozesse führen transiente Reize zu langfristigen adaptiven Veränderungen des Herz- und Nervensystems und bisweilen zu Neurodegeneration und Herzinsuffizienz. Die Proteine, die RNA- und Chromatin schreiben, lesen und löschen, sollen identifiziert und charakterisiert werden. So werden beipielsweise die Auswirkungen von Chromatinmodifikationen und RNA-Methylierung auf die Plastizität des Transkriptoms analysiert und die mitochondriale Translationsplastizität im Kontext der membrangebundenen Transaltionsprozesse untersucht. Ziel beider Forschungsallianzen ist die Entwicklung pharmakologischer Therapien, durch die sich die Genexpression beeinflussen lässt.

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Assemblierung & Targeting von Proteinen



Die Gentranskription, die der Forschungsschwerpunkt GENE EXPRESSION AND REGULATION behandelt, ist nur der erste Schritt bei der Erstellung des einzigartigen Proteoms erregbarer Zellen. Der Forschungsschwerpunkt MEMBRANE PROTEIN TARGETING widmet sich der nächsten Stufe in diesem Prozess, indem er die Translation der mRNA betrachtet, z.B. das Membranprotein-Targeting und die Assemblierung makromolekularer Komplexe. In langlebigen erregbaren Zellen muss das Proteom umgesetzt, also erneuert werden, ohne die Integrität von Proteinanordnungen, wie etwa die Ionenkanal-Cluster zu gefährden. Um dieses Problem anzugehen, wird am MBExC untersucht, wie zytoplasmatische Ribosomen die geeignete Targeting-Maschinerie für die Membranproteinvorläufer auswählen und wie das korrekte Targeting zur Aufrechterhaltung der kardialen Ca2+-Freisetzungseinheiten oder der neuronalen Membranfusionsmaschinerie sicherstellt. Die bei den untersuchten Membranproteinen auftretenden Defekte sind wesentlich an der Pathogenese erblicher neurokardialer Störungen beteiligt. Über das Targeting von Membranproteinen hinaus wird das MBExC die posttranslationale Assemblierung der Strukturen untersuchen, die die hochspezialisierte intrazelluläre Organisation erregbarer Zellen unterstützen, wie das Zytoskelett. Besonderer Fokus liegt dabei auf Proteinen, die intrinsisch ungeordnete Domänen aufweisen. Selbst geringe Raten von Protein-Fehlassemblierungen können über die lange Lebensdauer von Herz- und Nervenzellen zur Bildung von Aggregaten führen. Daher wird das MBExC die Aggregation bestimmenden Faktoren und deren Eigenschaften entschlüsseln und auf deren pharmakologische Manipulation bei der Suche nach Therapien von Aggregopathien hinarbeiten. Im besonderen Fokus stehen dabei aggregationsanfällige Proteine wie alpha-Synuclein.

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Nanodomänen für elektrische Errgebarkeit



Ein bekanntes Beispiel für Membranprotein-Assemblierungen in erregbaren Zellen ist das Ca2+-Kanal-Cluster. Die Organisation und Funktion dieser nanoskaligen Funktionseinheit und die daraus resultierende Zellkontraktion, bzw. Ca2+-ausgelöste Membranfusion, werden in "Nanodomänen für elektrische Erregbarkeit" erforscht. Wir untersuchen spannungsabhängige Ca2+-Kanäle (CaV) und Ryanodinrezeptoren (RyR, Ca2+-Freisetzungskanäle des endoplasmatischen Retikulums) in Haarsinnneszellen und atrialen Kardiomyozyten. Beide Zelltypen nutzen CaV1.3 und RyR2 zur Erzeugung zytosolischer Ca2+-Signale, die Ca2+-abhängige Effektor-Funktionen wie Kontraktion oder Membranfusion regulieren. Genetische Defekte, die diese beiden Kanaltypen betreffen, verursachen neurokardiale Störungen wie Taubheit und sinoatriale Dysfunktion beim SANDD-Syndrom (CaV1.3) sowie Herzrhythmusstörung (Arrythmie) und Epilepsie (RyR2). Wir verwenden konvergierende Bottom-up- und Top-down-Ansätze, um Aufbau und (Dys-)Funktion von CaV1.3 und RyR2 sowohl in einfachen Expressionssystemen als auch in Haarzellen und Kardiomyozyten, ihrer natürlichen Umgebung, zu untersuchen. Darüber hinaus werden wir als strategischen Therapieansatz einen virusvermittelten Gen-Ersatz aus Komponenten der CaV1.3- und RyR2-Komplexe entwickeln. Der virusvermittelte Genaustausch und die Genom-Editierung sind auch auf die Ferlin-basierte Ca2+-getriggerte Membranfusion gerichtet. Ferline, Multi-C2-Domänen-Proteine, sind essentiell für die synaptische Vesikel-Exozytose in Haarzellen (Otoferlin) für den Wiederverschluss der Plasmamembran und die T-Tubulus-Remodellierung in Kardiomyozyten (Dysferlin) Genetische Defekte führen zu Taubheit (im Fall von Otoferlin) und zu Kardiomyopathie (im Fall von Dysferlin) Aufbauend auf der langjährigen Expertise am Göttingen Campus zur neuronalen Ca2+-getriggerten Membranfusion, wollen wir die Fusionsmaschinerien von Haarzellen und Kardiomyozyten aufklären und genetische Ansätze zur Wiederherstellung der normalen Funktion bei Ferlin-bezogenen Erkrankungen entwickeln.

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