Genexpression & -Regulation
Genexpression ist ein streng regulierter Prozess, um Proteinfunktionen in den zellulären Stoffwechsel und in Signalprozesse zu integrieren. Säugetierzellen besitzen zwei genetische Systeme, das Kerngenom und das Genom der Mitochondrien. Letzteres ist besonders für die erregbaren Zellen des Herz- und Nervensystems wichtig, die auf einen hocheffizienten Energiestoffwechsel angewiesen sind, der einer akkuraten Mitochondrien-Homöostase bedarf. Allerdings ist die mitochondriale Genexpression noch weitgehend unerforscht. Line of Research 1 befasst sich mit der Genexpression in diesen beiden unterschiedlichen zellulären Kompartimenten. RA 1.1 erforscht die Prinzipien der mitochondrialen Genexpression. Ziel ist es, die grundlegenden Mechanismen der mitochondrialen Transkription und Translation zu verstehen und zu untersuchen, wie diese Prozesse räumlich und funktional ablaufen. RA 1.2 beschäftigt sich mit epigenetischen und epitranskriptomischen Prozessen in postmitotischen Herzmuskel- und Nervenzellen. Im Rahmen dieser Prozesse führen transiente Reize zu langfristigen adaptiven Veränderungen des Herz- und Nervensystems und bisweilen zu Neurodegeneration und Herzinsuffizienz. Die Proteine, die RNA- und Chromatin schreiben, lesen und löschen, sollen identifiziert und charakterisiert werden. So werden beispielsweise die Auswirkungen von Chromatinmodifikationen und RNA-Methylierung auf die Plastizität des Transkriptoms analysiert und die mitochondriale Translationsplastizität im Kontext der membrangebundenen Transaltionsprozesse untersucht. Ziel beider Forschungsallianzen ist die Entwicklung pharmakologischer Therapien, durch die sich die Genexpression beeinflussen lässt. Mehr Informationen
Skalenübergreifende Methoden zur Erforschung von Herz und Gehirn
Im Fokus unserer Bemühungen stehen die Entwicklung und Anwendung von Techniken, die es Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern ermöglichen, Herz- und Hirngewebe theoretisch zu modellieren und diese Systeme experimentell zu untersuchen. Innerhalb des Exzellenzclusters profitieren wir enorm von der Multidisziplinarität und dem gegenseitigen Austausch zwischen Gruppen unterschiedlicher Fachbereiche und deren Interessen.
Daher wurde dieser Forschungszweig eingerichtet, um die Interaktion zwischen den Methodenentwicklern und den Anwendern zu erleichtern: Instrumente werden entwickelt, um Biologinnen und Biologen in die Lage zu versetzen, neuartige Experimente durchzuführen, während neue Methoden ohne Umwege in Laboren und Kliniken angewendet und getestet werden können.
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Nanodomänen für elektrische Erregbarkeit
Ein bekanntes Beispiel für Membranprotein-Assemblierungen in erregbaren Zellen ist das Ca2+-Kanal-Cluster. Die Organisation und Funktion dieser nanoskaligen Funktionseinheit und die daraus resultierende Zellkontraktion, bzw. Ca2+-ausgelöste Membranfusion, werden in "Nanodomänen für elektrische Erregbarkeit" erforscht. Wir untersuchen spannungsabhängige Ca2+-Kanäle (CaV) und Ryanodinrezeptoren (RyR, Ca2+-Freisetzungskanäle des endoplasmatischen Retikulums) in Haarsinnneszellen und atrialen Kardiomyozyten. Beide Zelltypen nutzen CaV1.3 und RyR2 zur Erzeugung zytosolischer Ca2+-Signale, die Ca2+-abhängige Effektor-Funktionen wie Kontraktion oder Membranfusion regulieren. Genetische Defekte, die diese beiden Kanaltypen betreffen, verursachen neurokardiale Störungen wie Taubheit und sinoatriale Dysfunktion beim SANDD-Syndrom (CaV1.3) sowie Herzrhythmusstörung (Arrythmie) und Epilepsie (RyR2). Wir verwenden konvergierende Bottom-up- und Top-down-Ansätze, um Aufbau und (Dys-)Funktion von CaV1.3 und RyR2 sowohl in einfachen Expressionssystemen als auch in Haarzellen und Kardiomyozyten, ihrer natürlichen Umgebung, zu untersuchen. Darüber hinaus werden wir als strategischen Therapieansatz einen virusvermittelten Gen-Ersatz aus Komponenten der CaV1.3- und RyR2-Komplexe entwickeln. Der virusvermittelte Genaustausch und die Genom-Editierung sind auch auf die Ferlin-basierte Ca2+-getriggerte Membranfusion gerichtet. Ferline, Multi-C2-Domänen-Proteine, sind essentiell für die synaptische Vesikel-Exozytose in Haarzellen (Otoferlin) für den Wiederverschluss der Plasmamembran und die T-Tubulus-Remodellierung in Kardiomyozyten (Dysferlin) Genetische Defekte führen zu Taubheit (im Fall von Otoferlin) und zu Kardiomyopathie (im Fall von Dysferlin) Aufbauend auf der langjährigen Expertise am Göttingen Campus zur neuronalen Ca2+-getriggerten Membranfusion, wollen wir die Fusionsmaschinerien von Haarzellen und Kardiomyozyten aufklären und genetische Ansätze zur Wiederherstellung der normalen Funktion bei Ferlin-bezogenen Erkrankungen entwickeln. Mehr Informationen
